Overview

L'utilisation pédiatrique ne doit être effectuée que par des médecins expérimentés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être réévalués régulièrement pour évaluer les progrès.

Pour les patients âgés de 10 ans et plus, la dose initiale recommandée d'atorvastatine est de 10 mg par jour avec une titration jusqu'à 20 mg par jour. Le titrage doit être effectué en fonction de la réponse individuelle et de la tolérabilité chez les patients pédiatriques. Les informations de sécurité pour les patients pédiatriques traités avec des doses supérieures à 20 mg, correspondant à environ 0,5 mg / kg, sont limitées.

L'expérience chez les enfants âgés de 6 à 10 ans est limitée (voir rubrique 5.1). L'atorvastatine n'est pas indiquée dans le traitement des patients de moins de 10 ans.

D'autres formes / dosages pharmaceutiques peuvent être plus appropriés pour cette population.

Mode d'administration

L'atorvastatine est destinée à l'administration orale. Chaque dose quotidienne d'atorvastatine est administrée en une seule fois et peut être administrée à tout moment de la journée avec ou sans nourriture.

Effet des médicaments co-administrés sur l'atorvastatine

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat pour transporter les protéines, par exemple le transporteur d'absorption hépatique OATP1B1. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de protéines de transport peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et un risque accru de myopathie. Le risque peut également être accru lors de l'administration concomitante d'atorvastatine avec d'autres médicaments susceptibles d'induire une myopathie, tels que les dérivés de l'acide fibrique et l'ézétimibe (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Il a été démontré que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraînent une augmentation marquée des concentrations d'atorvastatine (voir le tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). La co-administration de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, delavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris le ritonavir, le lopinavir, l'atazanavir, l'indavirir, etc.) Dans les cas où la co-administration de ces médicaments avec l'atorvastatine ne peut être évitée, des doses de départ plus faibles et des doses maximales d'atorvastatine doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée (voir tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, l'érythromycine, le diltiazem, le vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir le tableau 1). Un risque accru de myopathie a été observé avec l'utilisation de l'érythromycine en association avec des statines. Aucune étude d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone ou du vérapamil sur l'atorvastatine n'a été menée. L'amiodarone et le vérapamil sont connus pour inhiber l'activité du CYP3A4 et la co-administration avec l'atorvastatine peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine. Par conséquent, une dose maximale inférieure d'atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée du patient est recommandée en cas d'utilisation concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l'initiation ou après les ajustements posologiques de l'inhibiteur.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inducteurs du cytochrome P450 3A (par exemple, éfavirenz, rifampicine, millepertuis) peut entraîner des réductions variables des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. En raison du mécanisme d'interaction double de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur d'absorption des hépatocytes OATP1B1), une co-administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car l'administration retardée d'atorvastatine après l'administration de rifampicine a été associée à une réduction significative dans les concentrations plasmatiques d'atorvastatine. L'effet de la rifampicine sur les concentrations d'atorvastatine dans les hépatocytes est cependant inconnu et si une administration concomitante ne peut être évitée, l'efficacité de l'efficacité des patients doit être étroitement surveillée.

Inhibiteurs de protéines de transport

Les inhibiteurs des protéines de transport (par exemple la ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique de l'atorvastatine (voir tableau 1). L'effet de l'inhibition des transporteurs de l'absorption hépatique sur les concentrations d'atorvastatine dans les hépatocytes est inconnu. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, une réduction de la dose et une surveillance clinique de l'efficacité sont recommandées (voir le tableau 1).

Dérivés de gemfibrozil / acide fibrique

L'utilisation de fibrates seuls est parfois associée à des événements liés aux muscles, y compris la rhabdomyolyse. Le risque de ces événements peut être augmenté avec l'utilisation concomitante de dérivés d'acide fibrique et d'atorvastatine. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, la dose la plus faible d'atorvastatine pour atteindre l'objectif thérapeutique doit être utilisée et les patients doivent être surveillés de manière appropriée (voir rubrique 4.4).

Ézétimibe

L'utilisation d'ézétimibe seul est associée à des événements liés aux muscles, y compris la rhabdomyolyse. Le risque de ces événements peut donc être augmenté avec l'utilisation concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine. Une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée.

Colestipol

Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs étaient plus faibles (d'environ 25%) lorsque le colestipol était co-administré avec l'atorvastatine. Cependant, les effets lipidiques étaient plus importants lorsque l'atorvastatine et le colestipol étaient co-administrés que lorsque l'un ou l'autre des médicaments était administré seul.

Acide fusidique

Aucune étude d'interaction avec l'atorvastatine et l'acide fusidique n'a été menée. Comme pour les autres statines, des événements liés aux muscles, y compris la rhabdomyolyse, ont été rapportés lors de l'expérience post-commercialisation avec l'atorvastatine et l'acide fusidique administrés simultanément. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Les patients doivent être étroitement surveillés et une suspension temporaire du traitement par l'atorvastatine peut être appropriée.

Effet de l'atorvastatine sur les médicaments co-administrés

Digoxine

Lorsque plusieurs doses de digoxine et 10 mg d'atorvastatine ont été co-administrées, les concentrations de digoxine à l'état d'équilibre ont légèrement augmenté. Les patients prenant de la digoxine doivent être surveillés de manière appropriée.

Contraceptifs oraux

La co-administration d'atorvastatine avec un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et d'éthinylœstradiol.

Warfarine

Dans une étude clinique menée chez des patients recevant un traitement chronique à la warfarine, la co-administration d'atorvastatine à 80 mg par jour avec la warfarine a provoqué une légère diminution d'environ 1,7 seconde du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours d'administration, qui est revenue à la normale dans les 15 jours suivant le traitement à l'atorvastatine. Bien que seuls de très rares cas d'interactions anticoagulantes cliniquement significatives aient été signalés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de commencer l'atorvastatine chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques et suffisamment fréquemment au début du traitement pour garantir qu'aucune altération significative du temps de prothrombine ne se produit. Une fois qu'un temps de prothrombine stable a été documenté, les temps de prothrombine peuvent être surveillés aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous anticoagulants coumariniques. Si la dose d'atorvastatine est modifiée ou arrêtée, la même procédure doit être répétée. Le traitement par l'atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants.

Tableau 1: effet des médicaments co-administrés sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine

Co-administered medicinal product and dosing regimen	Atorvastatin
Co-administered medicinal product and dosing regimen	Dose (mg)	Change in AUC^&	Clinical Recommendation^#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 days (days 14 to 21)	40 mg on day 1, 10 mg on day 20	↑ 9.4 fold	In cases where co-administration with atorvastatin is necessary, do not exceed 10 mg atorvastatin daily. Clinical monitoring of these patients is recommended.
Ciclosporin 5.2 mg/kg/day, stable dose	10 mg OD for 28 days	↑ 8.7 fold
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 days	20 mg OD for 4 days	↑ 5.9 fold	In cases where co-administration with atorvastatin is necessary, lower maintenance doses of atorvastatin are recommended. At atorvastatin doses exceeding 20 mg, clinical monitoring of these patients is recommended.
Clarithromycin 500 mg BID, 9 days	80 mg OD for 8 days	↑ 4.4 fold
Saquinavir 400 mg BID/ Ritonavir 300 mg BID from days 5–7, increased to 400 mg BID on day 8), days 5– 18, 30 min after atorvastatin dosing	40 mg OD for 4 days	↑ 3.9 fold	In cases where co-administration with atorvastatin is necessary, lower maintenance doses of atorvastatin are recommended. At atorvastatin doses exceeding 40 mg, clinical monitoring of these patients is recommended.
Darunavir 300 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 9 days	10 mg OD for 4 days	↑ 3.3 fold
Itraconazole 200 mg OD, 4 days	40 mg SD	↑ 3.3 fold
Fosamprenavir 700 mg BID/ Ritonavir 100 mg BID, 14 days	10 mg OD for 4 days	↑ 2.5 fold
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 days	10 mg OD for 4 days	↑ 2.3 fold
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 days	10 mg OD for 28 days	↑ 1.7 fold^	No specific recommendation
Grapefruit Juice, 240 mL OD*	40 mg, SD	↑ 37%	Concomitant intake of large quantities of grapefruit juice and atorvastatin is not recommended.
Diltiazem 240 mg OD, 28 days	40 mg, SD	↑ 51%	After initiation or following dose adjustments of diltiazem, appropriate clinical monitoring of these patients is recommended.
Erythromycin 500 mg QID, 7 days	10 mg, SD	↑ 33%^	Lower maximum dose and clinical monitoring of these patients is recommended.
Amlodipine 10 mg, single dose	80 mg, SD	↑ 18%	No specific recommendation.
Cimetidine 300 mg QID, 2 weeks	10 mg OD for 4 weeks	↓ less than 1%^	No specific recommendation.
Antacid suspension of magnesium and aluminium hydroxides, 30 mL QID, 2 weeks	10 mg OD for 4 weeks	↓ 35%^	No specific recommendation.
Efavirenz 600 mg OD, 14 days	10 mg for 3 days	↓ 41%	No specific recommendation.
Rifampin 600 mg OD, 7 days (co-administered)	40 mg SD	↑ 30%	If co-administration cannot be avoided, simultaneous co-administration of atorvastatin with rifampin is recommended, with clinical monitoring.
Rifampin 600 mg OD, 5 days (doses separated)	40 mg SD	↓ 80%
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 days	40 mg SD	↑ 35%	Lower starting dose and clinical monitoring of these patients is recommended.
Fenofibrate 160 mg OD, 7 days	40 mg SD	↑ 3%	Lower starting dose and clinical monitoring of these patients is recommended.

^& Les données données comme un changement x fois représentent un rapport simple entre la co-administration et l'atorvastatine seule (c.-à-d. 1 fois = pas de changement). Les données données en pourcentage de changement représentent une différence en% par rapport à l'atorvastatine seule (c.-à-d. 0% = aucun changement).

^# Voir les rubriques 4.4 et 4.5 pour la signification clinique.

* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d'un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de l'ASC de 20,4% pour le métabolite orthohydroxy actif. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 l par jour pendant 5 jours) ont augmenté l'ASC de l'atorvastatine 2,5 fois et l'ASC de l'actif (atorvastatine et métabolites).

^ Activité équivalente totale d'atorvastatine.

L'augmentation est indiquée par «↑», la diminution par «↓»

OD = une fois par jour; SD = dose unique; BID = deux fois par jour; QID = quatre fois par jour

Tableau 2: effet de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments co-administrés

Atorvastatin and dosing regimen	Co-administered medicinal product
Atorvastatin and dosing regimen	Medicinal product/Dose (mg)	Change in AUC^&	Clinical Recommendation
80 mg OD for 10 days	Digoxin 0.25 mg OD, 20 days	↑ 15%	Patients taking digoxin should be monitored appropriately.
40 mg OD for 22 days	Oral contraceptive OD, 2 months - norethindrone 1 mg - ethinyl estradiol 35 μg	↑ 28% ↑ 19%	No specific recommendation.
80 mg OD for 15 days	Phenazone, 600 mg SD*	↑ 3%	No specific recommendation